北京治白癜风的儿童医院 https://m.yiyuan.99.com.cn/bjzkbdfyy/a/291301/一、心血管疾病与基因多态性
1．遗传性心肌病与基因多态性
1.1肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）
HCM是常染色体显性遗传的原发性心肌疾病，主要由编码心肌肌节蛋白基因突变所致，临床上以心室肌非对称性肥厚为突出特征。HCM的遗传基础部分已经阐明，已经发现20种基因多态性与HCM发病相关。β肌球蛋白重链（β-myosinheavychain，MYH7）和心肌肌球结合蛋白C3（MyosinbindingproteinC，MYBPC3）是最常见的2种致病基因。它们分别负责编码的β肌球蛋白重链和心肌肌球结合蛋白C是肌节的2种主要组成成分。TNNT2，TNNI3和TPM1编码心脏肌钙蛋白T、肌钙蛋白I和α-原肌球蛋白的细肌丝，是HCM相对少见的致病基因。编码基因突变其他肌节或肌节相关蛋白质也被确定为HCM可能的原因，其中包括肌联蛋白（TTN），心脏肌动蛋白（ACTC），Telethonin（TCAP）、肌球蛋白轻链2（MYL2），肌球蛋白轻链3（MYL3）、myozenin2（MYOZ2），泛素连接酶三分体蛋白63（TRIM63）。
1.2心律失常心肌病（Arrhythmogeniccardiomyopathy，AC）
AC通常是指致心律失常性右室心肌病/右室发育不良（arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D)。最近，AC的临床定义已经细化到包含更广泛的表型谱；还包括以左心室受累为主和双心室受累两种亚型。ARVC/D是一种遗传性的心脏肌肉疾病，导致右心室心肌被纤维脂肪组织逐步取代，以室性心律失常和心源性猝死风险增高为特征[CorradoD,LinkMS,CalkinsH.ArrhythmogenicRightVentricularCardiomyopathy[J].NEnglJMed.;(1):61-72.]。迄今为止，对于ARVC发病机制的研究主要集中在遗传因素上，研究表明移码突变，无义突变和细胞桥粒蛋白单倍剂量不足在疾病的发病机制中起着关键的作用[RasmussenTB,NissenPH1,PalmfeldtJ,etal.,Truncatingplakophilin-2mutationsinarrhythmogeniccardiomyopathyareassociatedwithproteinhaploinsufficiencyinbothmyocardiumandepidermis[J].CircCardiovascGenet.;7(3):-.]。此外，有或没有已知的基因突变的ARVC/D患者均表现出了桥粒蛋白表达的下调。这表明其他机制如潜在的表观遗传因素也可能导致桥粒功能障碍而呈现ARVC/D表型[MazurekS,KimGH.Geneticandepigeneticregulationofarrhythmogeniccardiomyopathy[J]BiochimBiophysActa.;(8):-.]。
1.3扩张型心肌病（Dilatedcardiomyopathy，DCM）
DCM是指在正常负荷和冠脉病变不足以引起全心收缩异常情况下的左心室扩张和功能障碍[ElliottP,AnderssonB,ArbustiniE,etal.Classificationofthecardiomyopathies:apositionstatementfromtheEuropeanSocietyofCardiologyworkinggrouponmyocardialandpericardialdiseases[J].EurHeartJ.;29(2):-.]。大约20-35%的DCM发病具有家族倾向，高达50%的家族性DCM患者存在至少1种相关的基因异常。家族性DCM主要的遗传方式为常染色体显性遗传，少数病例通过常染色体隐性遗传、X染色体遗传和线粒体遗传[deGonzalo-CalvoD,QuezadaM,CampuzanoO,etal.Familialdilatedcardiomyopathy:Amultidisciplinaryentity,frombasicscreeningtonovelcirculatingbiomarkers[J].IntJCardiol.;:-.]。随着近几年基因技术的发展，越来越多的与DCM发病相关的基因被发现，目前有余种基因被证实与DCM相关。30%的DCM病例与TTN基因异常有关，15%与LMNA基因异常有关，5-10%的病例与MYH7，TNNT2，RBM20，BAG3，TPM1，DSP，SCN5A，ACTC1或MYBPC3有关[Garcia-PaviaP,Cobo-MarcosM,Guzzo-MerelloG,etal.Geneticsindilatedcardiomyopathy[J].BiomarkMed.;7(4):-.]。这些基因多数参与编码与细胞结构、离子通道和细胞桥粒有关的蛋白。
2．心律失常与基因多态性
2.1长QT综合征（CongenitallongQTsyndrome，LQTS）
LQTS是一种遗传性心律失常综合征，以心电图QT间期延长、室性心动过速和高概率的心脏性猝死为特征。自年Jervell和LangeNielsen报道了第一例先天性耳聋的家族性LQTS以来，对LQTS的遗传和电生理机制的理解不断取得进展，也极大地改善了该综合征的诊断和治疗方法。LQTS符合孟德尔遗传方式，包括常染色体显性遗传的Romano-ward综合征（LQTS1型、2型和3型）和少见的常染色体隐性遗传的Jervell和Lange-Nielsen综合征（JervellandLangeNielsensyndrome，J-LNS）。目前认为LQTS可能并不总是由单基因突变导致，但似乎遵循更复杂的遗传模式，与对疾病发病产生轻中度影响的遗传常见多态性产生交互作用。[MizusawaY,HorieM,WildeAA.GeneticandclinicaladvancesincongenitallongQTsyndrome[J].CircJ.;78(12):-.]LQTS分型是基于遗传底物的不同，包括编码钾离子通道的KCNQ1、KCNH2基因，与编码钠通道SCN5A基因。到目前为止，共发现15种基因突变可导致LQTS，从数量上讲，KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因是LQTS的主要致病基因，占LQTS基因型阳性病例的90%。基因不同的LQTS亚型症状的诱发因素各异。例如LQTS1型患者的心脏事件发生在体力活动或情绪压力时，通常在游泳期间；而听觉刺激，闹钟或电话铃声是LQTS2型发生心律失常事件的典型触发器，情绪压力，以及产后期也经常会触发LQTS2型发生心律失常[KhositsethA,TesterDJ,WillML,BellCM,AckermanMJ.Identificationofa
BrS的心电图特点是出现右束支传导阻滞和右胸导联ST-T波段异常程度的抬高（与缺血、电解质异常或结构性心脏病无关），可引起突然的意外的夜间死亡或突然的不明原因的死亡[BrugadaJ,BrugadaR,BrugadaP.Rightbundle-branchblockandST-segmentelevationinleadsV1throughV3:Amarkerforsuddendeathinpatientswithoutdemonstrablestructuralheartdisease.Circulation;97:-.]。BrS在日本和菲律宾的发病率明显高于欧美国家。
BrS为常染色体显性遗传病，外显率低。位于染色体3p21–23的SCN5A基因，可以改变蛋白质的合成或加工，或影响或影响离子通道的门控、动力学、渗透性和离子选择性。尽管BrS患者遗传筛查率低（＜30%），仍有65-70%BRS患者致病基因不明，其他基因突变，包括L型Ca2+通道的不同亚基仍有待进一步研究。[CurcioA,SantarpiaG,IndolfiC.TheBrugadaSyndrome-FromGenetoTherapy[J].CircJ.;81(3):-.]
2.3心房颤动（Atrialfibrillation，AF）
孤立性房颤的原因尚不清楚。流行病学调查发现，尽管低外显率，部分房颤的发生具有家族聚集性。标准的基因技术已鉴定出显性遗传性房颤相关的几个染色体和基因的突变位点。这些包括编码心肌钾通道（KCNQ1，KCNA5，KCNE5、KCNJ2和KCNE2）和钠通道（SCN5A，SCN1B、SCN2B和SCN3B）的基因，钾–三磷酸腺苷通道（ABCC9），核孔蛋白-（NUP），缝隙连接蛋白40（GJA5），和心房肽（NPPA）[OlesenMS,JespersenT,NielsenJB,etal.Mutationsinsodiumchannelbeta-subunitSCN3Bareassociatedwithearly-onsetloneatrialfibrillation[J].CardiovascRes.;89:-][Hodgson-ZingmanDM,KarstML,ZingmanLV,etal.Atrialnatriureticpeptideframeshiftmutationinfamilialatrialfibrillation[J].NEnglJMed.;:-.]。在冰岛进行的开创性的全基因组关联研究使人们最初认识到染色体4q25单核苷酸多态性（SNPs）与AF具有相关性[GudbjartssonDF,ArnarDO,HelgadottirA,etal.Variantsconferringriskofatrialfibrillationonchromosome4q25[J].Nature;:-]，此后在欧洲和中国汉族人群中进行的队列研究此关联被复制[KaabS,DarbarD,vanNoordC,etal.Largescalereplicationandmeta-analysisofvariantsonchromosome4q25associatedwithatrialfibrillation[J].EurHeartJ.;30:-]。多个队列的联合分析表明携带rs233-T等位基因的AF风险为1.90。
3．高血压病与基因多态性
3.1单基因变异与高血压
Liddle综合征年由GrantLiddle首次描述，是一种常染色体显性遗传的高血压病。Liddle综合征包括高血压、低钾血症和代谢性碱中毒，典型的原发性醛固酮增多症表现，但无醛固酮分泌增加，又称为“假性醛固酮增多症”。
3.2多基因变异与高血压
自年首个高血压全基因组关联研究GWAS报道以来，发现了许多高血压候选基因，已知的有多种，但目前发现的高血压相关基因变异对人群血压的影响十分微弱。而且至今除了一些罕见单基因突变明确会引起高血压之外，现代的基因分子学方法并没有足够的证据证明哪种特定的基因与原发性高血压相关。年以来“基因组关联分析”(GWAS)发现了一些血压/高血压的遗传易感位点。在欧洲后裔人群的研究中，CHARGE研究发现了13个与收缩压、20个与舒张压、10个与高血压关联的位点。此基础上识别致病基因变异、阐明它们在血压调节或高血压发病中的作用和机制，GWAS后研究更为艰巨。GWAS发现的易感位点，对血压水平及高血压发病风险的贡献很小，“遗传缺失”（missingheritability）已成为复杂性状疾病遗传学研究的重大挑战。罕见基因变异、表观遗传、外显子组测序和全基因组测序等新策略能否挽回遗传性缺失，人们寄以希望。尽管对GWAS的评价不一，医学基因组学时代已经到来，阐明高血压发病的分子遗传机制、发现新的药物治疗靶点是今后努力方向。
4．血管疾病与基因多态性
4.1主动脉疾病
遗传性结缔组织疾病常影响主动脉壁，引起主动脉夹层形成。包括马凡氏综合征、Loeys-Dietz综合征、主动脉瓣二叶畸形及家族性主动脉夹层等。这些疾病具有遗传易感性，常有与其相关的基因的改变。其他诸如Ehlers-Danlos综合征、多囊肾疾病等常伴有主动脉中层囊性变或发育不良，也有一定的遗传易感性主动脉夹层的发生常伴随着基因表达谱的改变，表现为基因的上调或下调，这些有表达差异的基因主要为参与炎症反应基因、血管壁细胞外基质的蛋白水解基因、细胞增殖、转录和翻译基因、黏附蛋白基因和细胞骨架蛋白基因。
4.2冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）
CHD是个人遗传背景、行为方式和各种环境因素相互作用引起的复杂性遗传性疾病，临床表现多种多样，包括无痛性心肌缺血，心绞痛，无症状MI，典型MI和猝死。Framingham心脏研究发现有三分之一的心肌梗死未被临床识别。尸检结果表明高达50%的猝死者死亡原因为心肌梗死。
临床和基于人群的研究均表明遗传因素在CHD和MI的发病过程中起重要作用。随着分子生物学技术的迅速发展，及对CHD基因突变和基因多态性研究的深入，遗传因素在CHD的发生、发展中作用和机制逐步阐明，为CHD的诊治开辟了一个新的领域。早期的候选基因和连锁分析已经发现诸多致病基因和一些少见的CHD相关的单基因突变，其中很多基因和突变与血脂代谢有关。
4.1CHD相关的单基因突变
CHD存在家族聚集性发病的特点。目前有4个致病基因相关的突变可能与孟德尔常染色体显性遗传所致的家族性CHD和MI有关：MEF2A、Low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein6（LRP6）、CYP27A1和ST6GALNAC5基因。MEF2A是一种转录因子，隶属于单核细胞增强因子家族。MEF2A在胚胎时期的血管表达，是血管发生的早期标志物，与多种参与心血管疾病的发病机制的分子存在相互作用。MEF2A第7外显子的无义突变是MEF2A的失功能突变，与早发CHD有关，而且有研究认为D7aaMEF2A导致内皮细胞和血管平滑肌细胞异常，进而参与了动脉粥样硬化的发生。然而，潜在的遗传或环境修饰剂可以减少表型渗透。没有改变转录活性的MEF2A多态性与冠心病风险增加无关，因此功能性MEF2A突变在普通人群中的患病率的实际情况仍不清楚。LRP6是卷曲蛋白和Wnt配体的共同受体。功能学研究表明LRP6RC突变表现为负显性Wnt信号下降。LRP6RC与高血压，高低密度脂蛋白、甘油三酯血症，以及糖尿病患病率有关。国内的研究表明LRP6第二内含子的多态性与CHD的发病和严重程度有关。rs2685是LRP6常见的变异，已被证实与阿尔兹海默病、颈动脉硬化以及CHD有关。CYP27A1基因编码的固醇27-羟化酶参与胆固醇和25羟基维生素D3合成。Inanloorahatloo等发现CYP27A1的突变体c.GA(p.ArgHis)与早发CHD有关。动物实验进一步表明CYP调节胆固醇稳态，其活性的改变可能会导致动脉粥样硬化发生。有研究证实ST6GALNAC5基因的GA多态性与CHD表型共分离。
ST6GALNAC5基因编码唾液酸转移酶7e，而血细胞唾液酸转移酶活性和血清唾液酸水平升高与动脉粥样硬化和CHD有关。到目前为止，CYP27A1和ST6GALNAC5功能性基因突变在普通人群及CHD患者中的发病率仍不清楚。ST6GALNAC5突变引起动脉粥样硬化和CHD的作用机制以及是否能成为CHD治疗或预防的靶点仍不得而知。
4.2血脂异常相关的单基因突变
血脂异常，尤其低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein,LDL)增高和高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein,HDL)降低，是CHD发病的重要危险因素。根据脂质代谢的主要异常及其对冠心病的影响，单基因血脂异常可分为原发性高LDL血症{LDL受体,ApoB-,前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）,和低密度脂蛋白受体结合蛋白（lowdensitylipoproteinreceptoradaptorprotein,LDLRAP）或常染色体隐性遗传性高胆固醇血症}，原发性低高密度脂蛋白血症{载脂蛋白A1相关的原发性低α脂蛋白血症，ABCA1相关的丹吉尔病，和卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）相关的诺卢姆病和鱼眼病），和原发的高甘油三酯血症（脂蛋白脂酶，ApoC-II所致的Ib型高脂蛋白血症和ABCG5／8基因所致的植物固醇血症）。编码LDL受体、ApoB-和PCSK9的基因突变导致家族性高胆固醇血症。LDLRAP1基因编码磷酸酪氨酸结合域蛋白，后者是LDL受体在肝细胞内化所必须，然而LDLRAP1基因突变发生几率罕见。
单基因性状及其致病基因只能解释一小部分的CAD和MI的遗传学。在人类基因组测序完成之前，CAD和MI基因的发现在很大程度上采用了基于谱系的连锁分析和有限基因组标记的位置克隆。人类基因组计划即HapMap计划和0个基因组项目提供了人类基因组的32亿碱基对和分布在整个基因组内的万个单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphisms，SNPs）供参考。年，在相关的研究基础上，人们确定了位于9p21的单核苷酸多态性与CAD和MI密切相关。基于全基因组关联研究的大样本Meta分析发现或确认了46个CHD易感基因位点。
对CHD和MI的遗传学研究的最终目标是揭示基因及其产物如何参与了CHD和MI的发展，了解分子和细胞病理生理学，并随后建立风险分层策略，以预防和制定有效的治疗方法。尽管大量及基因被认定和CHD和MI相关，但是这些基因仅能解释不到20%的CHD和MI的遗传性。此外，大多数的基因变异和基因组位点的生物学功能和病理生理作用还没有完全理解。早期尝试使用CAD的遗传风险标记预测长期预后是不成功的，在实现完全理解CHD遗传学的最终目标之前，许多挑战仍然存在。
二、心血管药物与基因多态性
1．基因多态性对华法林抗凝作用的影响
香豆素类抗凝剂包括华法林，醋硝香豆素和苯丙香豆素。其中华法林常用于人工瓣膜置换、血栓栓塞性疾病及房颤的抗凝治疗。华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1（VitaminKepoxidereductase
VKORC1基因单核苷酸多态性能够直接影响华法林的敏感性和其抗凝效果。而该基因目前的研究热点主要集中于CT和AG基因上。虽然有文献[6]显示，其他位点的基因突变，也会影响华法林的日剂量，其中包括：TG（SNPrs）、CT（SNPrs）及GC(SNPrs)和2TC(SNPrs2612)；然而目前对于这些基因突变的报道并不多见。不同人种携带的VKORC1基因频率不尽相同：在日本人群中，其VKORC1-位点CC、CT和TT基因频率分别约为0，0.15，0.85;VKORC1-AA、AG及GG基因频率分别约为0.8，0.2，0；而在高加索人及欧裔美国人群中VKORC1-位点CC、CT和TT基因频率分别约为0.3，0.4和0.3；VKORC1-AA、AG及GG基因频率分别约为0.15，0.50和0.35。VKORC1基因的多态性对不同个体华法林剂量的影响可达30%。国内学者也有相关研究，Miao等研究发现，中国人群其VKORC1-与VKORCI–基因分布频率与日本人相似，上述两个基因的野生型（CC）和（GG）型在我国人群中较为罕见，同时研究还指出VKORC1(-GG+GA)患者，其华法林日平均剂量要高于-AA型患者，而基因型CT基因型患者要高于TT患者。因此携带G和C的患者，其华法林的稳定维持剂量要高于携带AA及TT的患者。亚洲人群中（TT）和（AA）的频率高于高加索人群及欧裔美国人群，但（CC）和（GG）频率远低于这两种人群，这可能是亚洲人群的平均华法林稳定维持剂量显著低于其他两种人群的原因之一。
1.2CYP2C9的基因多态性：
华法林是由R-和S-华法林对映体构成的消旋混合物，其中S-华法林经CYP2C9酶催化生成无活性产物，而R-华法林则由主要经CYP1A1、CYP1A2、和CYP3A4酶代谢，其中S-华法林的抗维生素K能力是R-华法林的3~5倍。因此S-华法林发挥主要的抗凝作用，并通过CYP2C9酶代谢为无活性的6-和7-羟化华法林。在上述4个代谢酶中，CYP2C9基因的变异对华法林个体差异的影响最大。CYP2C9基因的变异可以解释10-20%华法林剂量需求的变异。编码CYP2C9的基因为CYP2C9，共有三种基因型，分别为野生型CYP2C9*1/*1，以及CYP2C9*2和CYP2C9*3两种突变型。其中*2突变表现为C→T，*3突变表现为A→C，这两者均能降低药酶活性。CYP2C9基因多态性*1/*2,*1/*3明显降低华法林的维持剂量。
1.3载脂蛋白E（APOE）的基因多态性：
载脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）可以通过特异性的受体方式将富含维生素K的载脂蛋白转运到肝脏中。APOE基因多态性与华法林剂量显著相关。APOE基因要有3种基因突变类型：E2，E3和E4。KohnkeH等发现，携带有E4的患者需要的华法林剂量较高，并且认为APOE基因可以解释6%华法林维持剂量差异。医院对中国北方汉族人群APOE基因与华法林剂量需求关系的研究表明：与其他种族不同，APOEE2变异可使华法林的维持剂量明显增加。
1.4基于基因多态性的华法林给药模型
尽管新型口服抗凝药不断问世，然而由于华法林疗效确切、价格便宜，目前仍是口服抗凝治疗的首选药物。华法林具有治疗窗窄及个体间差异大的特点，国内外众多专家都致力于寻找出合适的华法林个体化给药模型，包括基因型指导的华法林应用模型和药剂师管理华法林抗凝治疗模型。荟萃分析发现基因型指导的华法林使用并未使死亡、血栓栓塞和出血事件进一步降低。这说明在目前基因研究基础上建立的华法林给药模型并不完善，只能指导和解释小部分的华法林用药差异。国内由于各地域差异较大，地区间民族分布不均衡等特点，目前尚未能建立一个公认的可试行的华法林给药模型。因此如何建立一个临床上可实行的适用于国人的华法林给药模型是当前华法林研究工作的重点和难点。
2．基因多态性与氯吡格雷抵抗
目前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）已成为治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronaryatheroscleroticheartdisease，CHD）的主要措施。尽管药物洗脱支架（drug-elutingstents，DES）较金属裸支架(baremetalstents,BMS）减少了支架内再狭窄率，然而DES却有更高的支架内血栓风险。支架内血栓发生率虽然不高(1.2%)，然而后果非常严重，可发生急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)或猝死。PCI术后常规使用阿司匹林和P2Y12受体抑制剂双联抗血小板药物治疗，氯吡格雷联合阿司匹林为PCI术后的标准双联抗血小板治疗方案之一。然而大约有5%-44%的患者表现为对氯吡格雷低反应甚至无反应，称为氯吡格雷抵抗（clopidogrelresistance,CR）。
自从3年ESC将CR作为专题进行讨论之后，CR的研究逐渐深入，然而CR的最佳阈值设定仍存在争议。众多的研究表明，心血管不良事件危险性的增加与CR的发生有密切关系。Matetzky等研究表明高达25%的ST段抬高性心肌梗死患者存在氯吡格雷抵抗，在6个月的随访期间，ADP诱导的血小板聚集率降低最少的四分之一人群中40%的患者再次发生了心脏不良事件。
既往的研究认为，CR与肠道吸收功能，肝脏通过细胞色素CYP2C19活性代谢产物的转化，ABC1的活性和血小板受体的多态性有关。CYP-酶(尤其CYP2C19,CYP3A4和CYP3A5)在产生氯吡格雷活性代谢产物方面起关键作用，因此该酶的基因多态性与CR发生密切相关。
2.1CYP2C19的基因多态性
CYP2C19基因有遗传多态性的特点，CYP2C19*2与CYP2C19*3是2个较常见的功能丧失型突变等位基因多态性位点，这两种突变均导致氯吡格雷在肝脏生成的活性代谢产物减少，从而使氯吡格雷抗血小板聚集能力降低。而CYP2C19*17是最常见的功能获得型突变，使氯吡格雷抗血小板聚集能力增强。CYP2C19基因慢代谢型在地区、种族间存在差异：CYP2C19基因多态性见于约30%的白种人,40%的黑人，和超过55%的东亚人。
CYP2C19基因编码的CYP2C19酶有多种表达方式，CYP2C19GA的突变位点位于CYP2C19基因第5外显子第位碱基，发生了GA的突变，即CYP2C19*2，在降低氯吡格雷代谢为活性产物的过程中影响最大，是影响氯吡格雷疗效最主要的突变体。携带CYP2C19*2突变基因的患者大约占携带CYP2C19功能丧失基因者的95%。对PCI术后患者进行了1年的跟踪随访，与未携带者相比，CYP2C19*2基因携带者MI和死亡的发生率高3倍，因此CYP2C19*2基因变异和支架术后再发缺血事件之间存在相关性。Mega等研究发现携带至少一个CYP2C19功能丧失基因的患者血浆中氯吡格雷的活性代谢产物浓度降低32.4%，血小板聚集的抑制率下降9%，而且CYP2C19功能丧失基因增加了PCI患者发生支架内血栓形成的风险。因此该研究认为CYP2C19基因变异为心血管事件独立的预测因子。
Shaun等发现在接受氯吡格雷治疗在急性冠脉综合征患者中，联用质子泵抑制剂（PPI）与更高的心血管事件发生率相关。基因分型检测对亚洲人或其他CYP2C19弱代谢者相对普遍的民族来说是一个重要的预测奥美拉唑及其相关药物疗效的工具。但是应该看到,CYP2C19对PPI的药物代谢极其复杂，许多酶途径(CYP3A等)及非酶途径均参与其中，且受到许多混杂因素如疾病、性别、年龄及药物间相互作用的影响。
2.2CYP3A4的基因多态性
有研究证实CYP3A4是CYP3A参与氯吡格雷体内转化为活性代谢产物的主要形式。Lau等研究表明应用氯吡格雷治疗后血小板聚集率与CYP3A4的活性呈负相关。研究者发现通过利福平可以改善CYP3A4的活性，使健康志愿者、氯吡格雷低反应（血小板抑制率10%-29%）和氯吡格雷无反应者（血小板抑制率10%）对氯吡格雷产生正常反应，从而减少CR的发生。Gurbel和Bliden的研究表明给予负荷剂量的氯吡格雷24小时内反应良好的患者30天内仍然有反应。大约半数早期无反应的患者在治疗30天后对氯吡格雷产生正常反应，其机制仍不清楚，可能与氯吡格雷通过核孕烷X受体反应元件对肝脏CYP3A4酶的诱导有关。韩雅玲等对例冠心病患者进行了血小板聚集率检测，根据结果将这些患者分为CR和非CR组，然后对这些患者进行了基因多态性检测，CC、CT和TT的基因型分布频率在CR在非CR组差异明显，在CR组明显增高，因此推测CYP3ACT位点的多态性可能与CR存在相关性。
因为CYP3A4和CYP3A5在底物特异性方面有交叉，因此对于CYP3A介导的代谢很难将两者区分开来。即便在没有药物抑制或诱导的情况下，CYP3A的表达和活性在个体间的变异较大，而这种变异主要取决于基因构成。到目前为止，超过30种CYP3A4的单核苷酸基因多态性被发现。尽管这些基因多态性可导致CYP3A相关的代谢差异，但因为其低的等位基因频率，并不是个体间变异的主要原因。
2.3CR相关的其他基因多态性
ABC1，GpIIb-IIIa，GPIa-IIa和P2Y12受体的基因多态性均可导致CR发生。糖尿病患者有更高的血小板活性，或许会进一步削弱对氯吡格雷的反应。
由于肠道吸收障碍所致的代谢产物生成不足，通过CYP3A4代谢的药物间相互作用，以及CYP同工酶的基因多态性是CR产生的主要原因，而血小板受体的基因多态性和细胞内信号转导机制相对次要。在这些患者中即便给予大剂量氯吡格雷，血小板ADP受体仍可能具有较高活性。
2.4CR与血小板功能检测
临床上考虑存在氯吡格雷抵抗时，常规的处理方式为加大氯吡格雷的剂量或更换为其他种类的P2Y12受体抑制剂。然而目前尚无统一的方法检测CR，且尚无证据支持对服用双联抗血小板药物的患者常规进行血小板功能检测。ARCTIC研究表明血小板功能监测指导的双联抗血小板治疗较常规治疗并无显著获益，ANTARCTIC研究也再次证实通过监测血小板功能指导个体化抗血小板治疗不能改善临床预后，且该结果与患者危险分层和P2Y12受体抑制剂种类无关。
作者：丛洪良刘超王文广
