老年性聋发病机制涉及分子遗传环境等多 [复制链接]

导语：老年性聋又称年龄相关性听力损失，其发病机制涉及分子、遗传、环境等多种因素的相互作用。ARHL的基本生物分子机制已被充分描述，包括膜转运、活性氧、耳蜗突触症、血管损伤、激素和miRNA等的作用。这些机制背后的遗传基础仍未得到充分研究。

01老年性聋是许多内在因素和外在因素共同作用的最终结果，危害较大

老年性聋又称年龄相关性听力损失，是指随着年龄增长而出现的缓慢进行性、不可逆转的、双耳对称的感音神经性高频听力减退。根据世界卫生组织的报告，ARHL是老年人口中第二大常见疾病，也是全球第三大流行疾病。

在我国，第二次全国残疾人抽样调查数据分析显示，60岁及以上老年人听力残疾率为11.04%，85岁及以上老年人听力残疾率为20.07%，老年听力残疾人群主要致残原因是老年性聋，占66.87%，居老年听力残疾致残原因之首。Schuknecht在耳蜗组织病理学的经典研究的基础上定义了四种主要的老年性聋分类。

①感觉性老年性聋：毛细胞逐渐在耳蜗基部丢失，并且患者倾向于显示急剧下降的高频听力损失。

②神经性老年性聋：听神经纤维丢失，并且听力测定倾向于显示与纯音阈值不成比例的言语识别率下降。

③血管纹性老年性聋：意味着血管纹的萎缩，具有这种模式的患者具有相对平坦但纯度减弱的纯音阈值。

④耳蜗导电或机械性老年性聋：光学显微镜下耳蜗样本并没有异常，Schuknecht认为是年龄相关的基底膜硬度变化导致了这些患者的听力损失。年，Schuknecht和Gacek又修改了上述分类方案，他们指出，感觉细胞损失可能是老年性聋中最不重要的损失类型，神经性损失可预测地呈现衰老表现，血管纹萎缩则是老年性聋的主要病变。

然而，关于这些结论仍然存在争议，因为严格的老年性聋的诊断需要测量内耳蜗潜能，而Schuknecht的样本量有限。老年性聋是许多内在因素和外在因素共同作用的最终结果，其病理学研究仅限于死后分析。

02了解感觉性老年性聋的发病机制，临床上老年人的毛细胞退化比较快

1、Mucolipins

Mucolipins也称为瞬时受体电位通道，是一类多样的阳离子转运蛋白。其中Mucolipins1在所有细胞中普遍表达，而Mucolipins3则主要在耳蜗细胞、毛细胞和血管纹边缘细胞中表达，有助于钙的调节。血管纹是维持内耳功能的主要结构，因此血管纹损伤也被视为是造成老年人听力损失的主要原因。

对尸检获得的只人内耳的毛细胞、听神经纤维等结构进行了定量显微分析，结果表明，内耳毛细胞的损伤在很大程度上可以解释年龄相关性的听力损失，而血管纹在感觉性老年性聋发病过程中的作用并不显著。同时，老年人的毛细胞退化比老年动物的毛细胞退化更加严重，因此毛细胞损失量也可以更好地预测听力损失的程度。

2、中性氨基酸转运蛋白

SLC7A8/SLC3A2是一种中性氨基酸转运蛋白，在内耳中定位于螺旋神经节和螺旋韧带，其错误表达可能会引起Corti器、螺旋神经节和血管纹的损伤，进而导致ARHL。在纯合子敲除的幼鼠模型（SLC7A8-/-）中，早期即出现听力损失；而杂合子幼鼠（SLC7A8+/-）则随年龄增长表现出进行性听力损失。

属于老年性聋患者SLC7A8中的几种变体（p.ValIle、p.ArgHis、p.ThrMet和p.ValGlu）与氨基酸转运活性的显著降低相关，这也进一步支持了SLC7A8在ARHL中的致病作用，说明了氨基酸动态平衡在保护听觉功能方面的重要性。

3、miRNA

动物研究表明，miRNA在内耳听觉神经元的增殖和分化中起作用。与青年小鼠相比，老龄C57BL/6小鼠耳蜗毛细胞明显变性，miR-29b表达增强。此外，miR-34a水平被认为有可能作为早期诊断ARHL的生物标志物。

03了解其他类型老年性聋的发病机制，为未来老年性耳聋治疗提供参考

1、神经性老年性聋的发病机制

老年性聋与毛细胞密度的降低以及螺旋神经节细胞、神经纤维的退化有关。而最近的证据表明，通过一种被称为“耳蜗突触病变”（CS）的机制，在没有毛细胞缺失的情况下，也可能发生听力损失，即内毛细胞和听神经纤维之间的耳蜗神经元突触减少，而毛细胞保留。

此外，对人类颞骨的观察表明，尽管毛细胞计数正常，但随着年龄的增长，螺旋神经节细胞的数量仍在减少。但CS的病理生理学仍未完全了解。研究假定人类中枢神经系统内的一种兴奋性神经递质——谷氨酸可能起作用。

在多种哺乳动物模型中，谷氨酸兴奋性*性已被证明可以通过神经末梢肿胀和损伤来传播，从而使突触丧失永久化。这些发现为谷氨酸在老年性聋中的作用提供了支持，谷氨酸的传递确实可能成为未来老年性耳聋治疗的治疗靶点。

2、血管纹性老年性聋的发病机制

在血管纹内，线粒体的有氧代谢驱动着维持Na+-K+-ATP酶活性所需的大量ATP的产生，进而产生大量活性氧。随着时间的推移，血管纹受到严重的活性氧所带来的病理影响，包括线粒体DNA的损伤，这可能对听力产生负面影响。

有趣的是，还有证据表明，对氧化还原反应的不耐受也在小鼠和人类中加速老年性聋方面发挥作用。异柠檬酸脱氢酶也被证明可赋予毛细胞和神经元抗氧化的保护作用。IDH是有氧代谢的关键组成部分，可以促进NADPH和NADH的产生，这两种分子由于其抗氧化性而在减缓细胞氧化应激中起关键作用。

3、混合性老年性聋的发病机制

胰岛素样生长因子-1是由垂体所分泌的生长激素作用于肝脏而产生。动物研究表明，在整个小鼠内耳，包括螺旋神经节、螺旋韧带、血管纹、毛细胞和前庭组织中，都能检测到IGF-1；IGF-1可通过支持神经发生、分化和神经元祖细胞的增殖来促进内耳神经元发育。

IGF-1还可通过限制耳蜗炎症和氧化应激的程度以及下调促凋亡基因的表达来促进耳蜗毛细胞存活。在人类研究中，在患有老年性聋的老年女性中观察到了几种基因（包括P2RX2，KCNQ5，ERBB3和SOCS3）的高甲基化表达。此外，SLC26A4和P2RX2的高甲基化表达增加了男性老年性耳聋的风险。

此外，体外功能实验也表明存在功能失调的蛋白质。蛋白质印迹分析显示所有突变的蛋白质亚型都可能是功能失调的。最后，基于来自高加索地区和中亚人群的候选基因群体的研究揭示了SPATC1L与低频和中频正常听力的关联。同型半胱氨酸的升高在老年性聋中的潜在作用源于同型半胱氨酸诱导的血管内皮损伤的能力。

一项基于美国的大型横断面研究回顾了血清叶酸，维生素B12和同型半胱氨酸水平与老年性聋的发生之间可能存在的相关性。研究结果表明血清同型半胱氨酸升高和血清叶酸降低的个体患老年性聋的风险较高，而维生素B12水平与老年性聋的发病无关。

结语：老年性聋发展的众多内在和外在过程的复杂性反映在本综述总结的各种调查中。现代基因组测序技术的日益普及使得能够鉴定易患老年性聋的遗传因子，包括Nrp1，SPATC1L和GRM7等。在老年性聋患者中识别主要参与途径，例如IGF-1和同型半胱氨酸突出了激素和饮食因子的可能作用。随着调查研究的继续，应致力于将越来越多的老年性聋知识应用于人类老年性聋的早期发现，预防和管理。