推送日期：/11/15
OMIM号：
疾病：耳聋，常染色体显性遗传78型(Deafness,autosomaldominant78，DFNA78)
基因：SLC12A2
临床表型
头颈
耳朵：重度感音神经性耳聋、前庭功能障碍(部分患者)
神经学
中枢神经系统：轻度运动迟缓(部分患者)
其它
先天性发病、语前聋、运动发育迟缓随年龄增长消失（可能与前庭功能障碍相关）、非综合征性障碍、新生突变(部分患者)
耳聋，常染色体显性遗传78型（DFNA78）以先天性重度双侧感音神经性耳聋为主要特征，由5q23的SLC12A2基因()杂合突变引起，SLC12A2基因的杂合突变也可导致更严重的多系统疾病(DELMNES;)。Mutai等()报道DFNA78在家族中的遗传方式符合常染色体显性遗传，且在一些DFNA78患者的SLC12A2基因杂合突变为新生变异。一些患者早期由于前庭功能障碍而出现轻微的运动迟缓，但运动技能可随年龄增长缓解，受影响的个体无全身或其他神经系统表现(Mutai等)。
临
床
案
例
Mutai等()报导了一个日本家族(家族1)跨4代中的5例患者，均患有先天性重度感音神经性耳聋。另外三例无亲缘关系的散发患者(来自家庭2、3和4)，听力图提示所有频数都受到了影响。颞骨CT提示内耳、中耳或外耳无任何异常，体格检查均未发现其他系统性特征，均存在正常的认知和行为。其中有2例患者存在有轻度运动迟缓，并随年龄增长恢复，可能是由于前庭功能障碍导致。发现的患者症状与伴有可变前庭功能障碍导致的非综合征型先天性耳聋一致。
McNeill等()报导了两例患者，44岁的父亲(患者8)和5岁的儿子(患者9)(家庭S)，他们患有非综合征性先天性双侧感音神经性耳聋。在其18个月和24个月时存在前庭反射消失和轻度行走延迟，未进行认知能力测试，父亲需使用手语。另外还发现一名25个月大患有DFNA78的男孩(患者7)，在其婴儿期表现为张力减退、眼球震颤和舌束，这些症状在出生后一年内消失，在25个月大的时存在轻度走路延迟和一些与听力障碍相关的轻度语言延迟。
分
子
遗
传
Mutai等()在一个DFNA78的日本家族(家族1)的4代5个成员中发现了SLC12A2基因第21号外显子杂合的错义突变(DY;.)。随后在3个无亲缘关系的日本非综合征性耳聋患者中发现了SLC12A2基因(.-.)的新生杂合突变，包括2个错义变异和1个剪接变异。变异是通过外显子组测序或候选基因测序发现，并经sanger测序验证，未在gnomAD等公共数据库中收录。所有的变异包括剪切变异均影响21号外显子，但并未导致突变转录物降解。21号外显子在12个跨膜结构域之后编码一个很长的细胞质结构域。有无21号外显子会产生2种不同的亚型，且在耳蜗和其他脑组织中表达不同。在转染的HEKT细胞中进行体外功能表达研究，研究表明与对照组相比，所有突变均导致氯内流减少，可能损害耳蜗内淋巴分泌。Mutai等()认为，单倍功能不全不是这些患者耳聋的致病机制，可能是通过破坏SLC12A2的未知功能存在显性负效应或功能获得效应。文章指出小鼠Slc12a2基因纯合缺失导致内耳内淋巴紊乱，从而导致耳聋和前庭缺陷(见动物模型)。
McNeill等人()使用外显子组测序及GeneMatcher程序，在3例无亲缘关系的DFNA78家族患者中发现SLC21A2基因21号外显子的杂合错义突变(EK,.和EK,.)，此突变在家族中呈常染色体显性遗传，并在另一个无亲缘关系的患者中发现新生变异。在转染突变基因的非洲爪蟾卵母细胞中进行体外功能表达研究，研究表明与对照组相比，突变组的K+内流减少。
动
物
模
型
Mutai等()在一个DFNA78的日本家族(家族1)的4代5个成员中发现了SLC12A2基因第21号外显子杂合的错义突变(DY;.)。随后在3个无亲缘关系的日本非综合征性耳聋患者中发现了SLC12A2基因(.-.)的新生杂合突变，包括2个错义变异和1个剪接变异。变异是通过外显子组测序或候选基因测序发现，并经sanger测序验证，未在gnomAD等公共数据库中收录。所有的变异包括剪切变异均影响21号外显子，但并未导致突变转录物降解。21号外显子在12个跨膜结构域之后编码一个很长的细胞质结构域。有无21号外显子会产生2种不同的亚型，且在耳蜗和其他脑组织中表达不同。在转染的HEKT细胞中进行体外功能表达研究，研究表明与对照组相比，所有突变均导致氯内流减少，可能损害耳蜗内淋巴分泌。Mutai等()认为，单倍功能不全不是这些患者耳聋的致病机制，可能是通过破坏SLC12A2的未知功能存在显性负效应或功能获得效应。文章指出小鼠Slc12a2基因纯合缺失导致内耳内淋巴紊乱，从而导致耳聋和前庭缺陷(见动物模型)。
McNeill等人()使用外显子组测序及GeneMatcher程序，在3例无亲缘关系的DFNA78家族患者中发现SLC21A2基因21号外显子的杂合错义突变(EK,.和EK,.)，此突变在家族中呈常染色体显性遗传，并在另一个无亲缘关系的患者中发现新生变异。在转染突变基因的非洲爪蟾卵母细胞中进行体外功能表达研究，研究表明与对照组相比，突变组的K+内流减少。
01.05
参考文献
[1]DelpireE,LuJ,EnglandRetal.DeafnessandimbalanceassociatedwithinactivationofthesecretoryNa-K-2Clco-transporter.[J].NatGenet,,22:-5.
[2]McNeillAlisdair,IovinoEmanuela,MansardLukeetal.SLC12A2variantscauseaneurodevelopmentaldisorderorcochleovestibulardefect.[J].Brain,,:-.
[3]MutaiHideki,WasanoKoichiro,MomozawaYukihideetal.Variantsencodingarestrictedcarboxy-terminaldomainofSLC12A2causehereditaryhearinglossinhumans.[J].PLoSGenet,,16:e.
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